Первые исследования фармакокинетики проводились на крысах и собаках с использованием микробиологического анализа (то есть теста диффузии в агаре с использованием в качестве тест-микроорганизма Staphylococcus aureus 209 P FDA). В отличие от рифампицина, уровень которого в плазме определялся уже через 30 минут после приема и измерялся через 48 часов, в плазме крыс, получивших корм, через 4 часа определялись лишь следовые количества рифаксимина (то есть 0,2 мкг/мл). У голодных животных определялось вдвое меньшее количество антибиотика.
Подобные результаты получены на собаках, которым назначали по 25 мг/кг двух производных рифамицина. В плазме не обнаруживалось определяемого количества рифаксимина через любой промежуток времени. Впоследствии незначительность всасывания рифаксимина в кишечнике подтверждена с использованием меченого препарата. Эти исследования с использованием изотопов также показали, что наибольшая концентрация радиоактивности определяется в желудочно-кишечном тракте, что указывает на целевой орган такой терапии. Через полчаса пик радиоактивности достигался в желудке, через 2 часа — в тонкой кишке и через 7 часов — в слепой и толстой кишке. Вне желудочно-кишечного тракта радиоактивность была, как правило, низкой, и только почки и печень содержали более 0,01% принятой дозы, что соответствует данным, полученным при исследовании немеченого рифаксимина с использованием микробиологического анализа.
При оральном приеме 400 мг рифаксимина натощак здоровыми волонтерами выявлено, что у половины из них концентрация препарата в крови оказалась ниже минимального предела, определяемого анализом (то есть 2,5 нг/мл). У остальных субъектов определены очень низкие количества препарата через определенные интервалы времени на протяжении первых 4 часов после приема препарата. Аналогично, концентрации препарата в моче были очень низкими и часто не регистрировались вообще. Также оценивалось влияние приема пищи на всасывание препарата, при этом наблюдалось значительное, хотя и не имеющее клинического значения, увеличение биодоступности после приема богатой жирами пищи.
Системное всасывание рифаксимина (200 мг трижды в день) также изучено на 13 здоровых субъектах, зараженных Shigella flexneri 2a, в первый и третий день лечения. Концентрации рифаксимина в плазме оказались низкими и непостоянными. Доказательств накопления препарата при повторном назначении в течение трех дней (всего 9 доз) не получено. Пиковые концентрации рифаксимина в плазме после 3-й и 9-й последовательных доз варьировались от 0,81 до 3,4 нг/мл в первый и от 0,68 до 2,26 нг/мл в третий дни.
Экскреция препарата с калом оценена у 39 пациентов с острой диареей после назначения 400 мг каждые 12 часов в течение трех следующих друг за другом дней. Уровни рифаксимина в кале, измеренные после терапии, зафиксированы высокие, постепенно убывающие на протяжении пятидневного периода. Следует отметить, что концентрации препарата в кале значительно превосходили МИК для штаммов бактерий, полученных от пациентов с диареей путешественников.
Поскольку воспалительные заболевания кишечника являются одним из показаний для назначения рифаксимина, всасывание этого препарата тщательно изучалось у пациентов с легкими и умеренными формами язвенного колита после орального приема двух таблеток рифаксимина (400 мг). В большинстве образцов плазмы концентрации рифаксимина оказались ниже предела определения. Препарат определялся лишь у нескольких пациентов в течение восьми часов после приема. Общее количество рифаксимина, выделенное с мочой, составило около 0,009% полученной дозы. Эта цифра практически совпадает со значением соответствующей величины у здоровых добровольцев. После повторного приема препарата не выявлено корреляции между степенью активности заболевания и концентрацией препарата в моче. Следует отметить, что даже после 15 дней лечения пациентов с резистентным дивертикулитом высокими дозами рифаксимина (2 г в день) в комбинации с ципрофлоксацином (1 г в день) ни у одного пациента препарат не обнаружен в плазме.
Хотя у пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика рифаксимина отдельно не изучалась, очень низкая почечная экскреция препарата исключает необходимость коррекции дозировки. Это положение остается справедливым и для пациентов с печеночной недостаточностью. Действительно, средняя пиковая концентрация препарата в плазме (то есть 13,5 нг/мл), выявленная у субъектов с печеночной энцефалопатией, получавших 800 мг препарата трижды ежедневно в течение 7 дней, не отличалась от значения, полученного для здоровых субъектов и пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Во всех проведенных на этих условиях исследованиях препарат хорошо переносился.
В заключение отметим, что всасывание и выведение препарата не изучалось у детей и пожилых пациентов. Во всяком случае, переносимость рифаксимина у детей и у пациентов старшего возраста определена как очень хорошая.
___________________________
Вы читаете:
«Альфа Нормикс» (рифаксимин): экспериментальная и клиническая фармакология селективного кишечного антибиотика (Скарпиньято Кармело, Пелозини Ива. Школа медицины и стоматологии, Университет Пармы; г. Парма, Италия. «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009)
- Невсасывающиеся антибиотики в лечении кишечных инфекций.
- Противомикробная активность рифаксимина.
- Фармакокинетика в организме человека и животных.
- Взаимодействия с другими препаратами.
- Общая фармакология рифаксимина.
- Клиническое применение и терапевтические возможности.
- Безопасность и переносимость.
- Выводы и заключение о рифаксимине.