Диагностическая значимость компонентов комплемента у детей с гломерулонефритом

Ведущая роль в генезе гломерулонефрита отводится иммунным нарушениям. Иммунные гломерулопатии характеризуются присутствием антител и (или) аутоантител и формированием иммунных комплексов антиген - антитело, которые фиксируются в ткани почки и вызывают тяжелые повреждения. Высвобождение аутоантигенов из пораженных тканей поддерживает иммунные процессы, способствуя дальнейшему развитию и прогрессированию заболевания.

Активация системы комплемента - первый шаг к предупреждению повреждения клеток и тканей иммунными комплексами. Система комплемента представлена сывороточными и мембранными протеинами, которые в обычных условиях недейственны, а приобретают иммунобиологическую активность при патологических состояниях. Активация комплемента может происходить тремя путями: классическим, альтернативным или лектиновым.

Классический путь активируется в результате связи C1q-субком-понента С1-компонента системы с комплексами антиген - антитело. Альтернативный путь реализуется в отсутствие антител благодаря высокому сродству С3b-субкомпонента С3-компонента к липополисахаридам клеточных стенок бактерий, полисахаридам чужеродных эритроцитов и др. Лектиновый путь также активируется в отсутствие антител в результате связи маннозных остатков микробных полисахаридов с циркулирующим в плазме маннозосвязывающим лектином. Эти пути различаются механизмами инициации. Центральным событием всех путей активации является протеолизис СЗ-компонента системы с генерацией биологически активных продуктов, последующее их прикрепление к поверхности клетки или комплексу антиген - антитело, формирование мембраноатакующего комплекса и осмотический лизис чужеродной клетки.

Таким образом, основными функциями системы комплемента являются:

• опсонизация чужеродных организмов и иммунных комплексов и их фагоцитоз;
• активация клеток воспаления с помощью протеинов-анафилатоксинов (С3а, С4а, С5а);
• лизис клетки с помощью мембраноатакующего комплекса;
• растворение и удаление иммунных комплексов;
• участие в гуморальном ответе.

Классический путь активации системы комплемента считается наиболее важным в элиминации иммунных комплексов. Основным условием их удаления должна быть активация С1-комплекса комплемента связью C1q-субкомпонента с Fc-фрагментами конформационно-измененных молекул IgG и IgM сыворотки. Конформационные сдвиги возникают при взаимодействии молекул с антигенами. Таким образом, основными функциями C1q-субкомпонента являются: связь глобулярных головок C1q с Fc-фрагментами иммуноглобулинов; динамические взаимодействия с другими субкомпонентами С1-комплекса - С1r и Cls и дальнейшая активация каскада протеинов классического пути. В результате предотвращается избыточное формирование иммунных комплексов и ускоряется их удаление из циркуляции с помощью системы мононуклеарных фагоцитов. Хотя распознающий протеин лектинового пути, маннозосвязывающий лектин, структурно сходен с C1q, до сих пор неизвестно, вовлечен ли он в механизмы клиренса иммунных комплексов; таким образом, активация С1-компонента - необходимое условие для полноценного удаления последних.

В нормальном почечном клубочке моноциты-макрофаги элиминируют непрофильтровавшиеся остатки из мезангиальной области, а в условиях патологии участвуют в удалении и деградации иммунных комплексов.

Гипокомплементемия, имеющая место при иммунокомплексных и аутоиммунных заболеваниях, отражает активацию комплемента циркулирующими либо отложившимися в тканях иммунными комплексами или гиперкатаболизм активированных компонентов комплемента, особенно С3-центрального комплекса системы.

Современные данные зарубежной литературы убедительно показывают, что антитела против 1-го субкомпонента комплемента (autoC1qAB) играют роль в генезе иммунокомплексных заболеваний, способствуя отложению или формированию иммунных комплексов в гломерулах, результатом чего является местное воспаление и развитие гломерулонефрита. Значение этих антител до конца не определено. С одной стороны, они могут быть частью врожденного иммунитета и играть роль в распознавании чужеродных микроорганизмов и запуске системы комплемента по классическому пути; с другой - способны развивать и поддерживать воспаление и нарушать нормальный клиренс иммунных комплексов при хронической патологии, особенно при их накоплении.

АутоC1q-антитела (AT) могут способствовать возникновению иммунокомплексных заболеваний, участвуя в образовании иммунных комплексов. Последние формируются или в циркуляторном русле, или местно, в тканях. Молекула C1q связывает иммуноглобулин, который является частью иммунных комплексов, и служит потенциальным антигеном для аутоC1q-AT. C1q-AT могут способствовать нарушению клиренса иммунных комплексов путем увеличения их размеров.

Циркулирующие C1q-AT могут также связывать C1q, отложившийся в тканях, что приводит к образованию иммунных комплексов местно (локально). Концепция местного формирования иммунных комплексов, когда антитела связывают эндо- или экзогенные антигены, играет важную роль в патогенезе гломерулонефрита. Высказывается предположение о том, что C1q как высококатионный протеин служит «приманкой» для отрицательно заряженной базальной мембраны. И далее иммунные комплексы формируются местно в присутствии аутоC1q-AT.

Считается, что особенно крупных размеров C1q-содержащие циркулирующие иммунные комплексы ассоциируются с развитием люпус-нефрита. Изучение связи между аутоC1q-AT и клинико-лабораторной активностью у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) показало, что высокие титры аутоC1q-AT имели место при активном люпус-нефрите.

Последующие проспективные наблюдения выявили, что определение уровня аутоC1q-AT позволило прогнозировать рецидивы люпус-нефрита. Особенно тесная корреляция была обнаружена между манифестацией диффузно-пролиферативного нефрита и содержанием аутоC1q-AT. Даже в тех случаях, когда высокие титры аутоC1q-АТ не совсем соответствовали изменению активности заболевания, они являлись маркерами активации классического пути комплемента. Иммунофлюоресцентный анализ почечных биоптатов у пациентов с СКВ демонстрировал присутствие ayтoC1q-AT, иммуноглобулинов и компонентов классического пути активации комплемента в гломерулах.

Экспериментальные исследования in vivo отражают важность ayтoC1q-AT в генезе нефрита. Животным вводили человеческий C1q-протеин, фиксировавшийся на базальной мембране, а при введении антител к C1q формировались иммунные комплексы и развивался гломерулонефрит.

AyтoC1q-AT могут влиять на физиологическую роль C1q после связи C1q с иммунными комплексами. Соединение аутоC1q-AT c подобным коллагену участком C1q может нарушать динамическое равновесие с другими субкомпонентами С1, их взаимодействия и активацию С1. Инактивация С1 может привести к функциональному C1q-дефицитному состоянию, результатом чего будет отложение иммунных комплексов в тканях. Альтернативно C1q-AT способны также стимулировать активацию С1 после связи с C1q, вследствие чего может развиться гипокомплементемия.

Таблица.
Встречаемость аутоC1q-AT y взрослых и детей с аутоиммунными заболеваниями и патологией почек (1999, Blackwell Science Ltd, Clinical and Experimental Immunology, 116:4-8)

Приведенные данные позволяют сделать некоторые выводы.

C1q-AT - натуральные антитела, которые прямо связаны с иммунокомплексными заболеваниями, более тесно - с гипокомплементемическим уртикарным васкулитным синдромом и диффузным пролиферативным нефритом. И хотя присутствие C1q-AT не является решающим фактором при установлении диагноза, определение их титров может иметь значение для клинического наблюдения и лечения больных с СКВ и различными формами гломерулонефрита. Содержание аутоС1-АТ коррелирует с активностью и тяжестью процесса. Изменение титров C1q-AT в динамике и на фоне терапии может быть прогностическим тестом и критерием адекватности лечебных воздействий. И, наконец, более глубоко отразить активность заболевания позволит лабораторный комплекс - уровень компонентов классического пути активации комплемента, циркулирующих иммунных комплексов и C1q-AT.

На базе Республиканского центра детской нефрологии и гемодиализа и Института микробиологии и эпидемиологии производится исследование компонентов системы комплемента и определение уровня C1q-AT в сыворотке крови при СКВ, остром постинфекционном и различных формах хронического гломерулонефрита, а также при системных васкулитах с вовлечением почек.

Нами изучено содержание аутоC1q-AT с помощью иммуноферментного анализа у 33 детей (18 девочек и 15 мальчиков) в возрасте от 3-х до 15 лет с вышеуказанными заболеваниями. Титры аутоC1q-AT у всех обследованных оказались негативными, что может свидетельствовать о достаточной эффективности проводимой терапии или о низкой (умеренной) степени активности основного патологического процесса.

Сукало А.В., Козыро И.А. БГМУ.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 1, февраль 2003.