Обоснование терапии антифосфолипидного синдрома является весьма непростой задачей в связи с разнообразием пусковых факторов и многообразием клинических проявлений. Однако несомненным является тромбофилический характер клинических проявлений в абсолютном большинстве случаев данного синдрома. Нам представляется, что важнейшими принципами терапии антифосфолипидного синдрома являются:
а) устранение причины (по возможности), его вызвавшей;
б) обязательное проведение противотромботической терапии, учитывая повреждение эндотелия и естественных антикоагулянтных путей;
в) при катастрофических угрожающих жизни формах антифосфолипидного синдрома показана дополнительная паллиативная, но весьма эффективная в таких случаях процедура - дискретный плазмаферез, обеспечивающий выведение избытка цитокинов, иммунных комплексов и других медиаторов.
Прямые антикоагулянты
Количество осложнений при применении кортикостероидов повлекло за собой поиски альтернативных подходов к терапии. Первое сообщение об эффективности гепарина при беременности и антифосфолипидном синдроме появилось в 1984 г.
Гепарин является гликозаминогликаном с различной длиной цепей от 5000 до 30000 (в среднем 15 000) за счет вариабельности остатка D-глюкозамина. Он не проникает через плацентарный барьер и не оказывает побочного действия на плод. Основной антикоагулянтный эффект гепарина обусловлен уникальной последовательностью пентасахарида в его составе, обладающего выраженной способностью связываться с AT III, изменять его конфигурацию и таким образом усиливать способность инактивировать тромбин (фактор IIа), фактор Ха и фактор IХа, причем тромбин наиболее чувствителен к ингибирующему действию AT III. Инактивировать тромбин способны молекулы гепарина определенной длины, достаточной для одновременной фиксации на своей поверхности тромбина и AT III. Молекулы с длиной цепи менее 18 сахаридных остатков не влияют на тромбин, но оказывают антикоагулянтное действие через фактор Ха. Однако надо отметить, что гепарин в комплексе с AT III не способен инактивировать фиксированные на поверхности фибрина и фосфолипидов тромбин и Ха-фактор. С этим связаны некоторые ограничения антикоагулянтного эффекта.
Через гепаринкофактор II гепарин способен оказывать дополнительное ингибирующее влияние на тромбин, но в значительно более высоких концентрациях, чем для реализации эффекта через AT III.
Физические свойства гепарина (длина молекулы, выраженный отрицательный заряд и др.) определяют его ограниченную биодоступность. Гепарин плохо всасывается из подкожного депо. Молекулы гепарина с большей длиной цепей быстрее, чем низкомолекулярные выводятся из циркуляции. В организме человека гепарин неспецифически связывается с белками плазмы. Этими особенностями объясняется различная степень выраженности антикоагулянтного эффекта при использовании гепарина в малых дозах.
Принцип назначения гепарина при антифосфолипидном синдроме - это профилактика тромбофилии и ее последствий: как локально, на уровне плаценты, так и в системном кровотоке.
Лишь в одном исследовании применялись высокие дозы гепарина до достижения полного антикоагулянтного эффекта. Большинство же исследователей использовали профилактический режим назначения гепарина в дозе от 10000 ЕД дважды в сутки и менее. Механизм действия гепарина при антифосфолипидном синдроме изучен не достаточно. Возможно, в профилактических дозах он предотвращает тромбоз и децидуальную васкулопатию. Кроме того, он снижает способность антифосфолипидных антител (АФА) связываться с отрицательно заряженными фосфолипидами и активирует ингибитор лимфоцитотоксичности. Достоверно доказано, что гепарин связывает некоторые белки плазмы (витронектин, липопротеины, фибронектин и фибриноген), а также белки, высвобождаемые из тромбоцитов (тромбоцитарный фактор 4 и низкомолекулярная субъединица фактора Виллебранда) и эндотелия (высокомолекулярная субъединица фактора Виллебранда).
Широкое использование гепарина для лечения антифосфолипидного синдрома при беременности требует оценки риска и преимуществ терапии, включая опасность кровотечения, остеопороза и гепарининдуцированной тромбоцитопении.
Кровотечения при применении профилактических доз гепарина крайне редки.
Гепарининдуцированный остеопороз и связанные с этим переломы встречаются у 1-2% женщин, длительно получавших лечебные, но не профилактические дозы гепарина. Патогенез остеопороза не до конца ясен. Возможно, это прямое действие гепарина на клетки остеосинтеза, увеличение активности кислой фосфатазы в костной ткани или связывание гепарином ионов кальция и, как следствие, относительная гипокальциемия.
Субклиническое снижение костной плотности отмечается у 5% пациенток и полностью восстанавливается через 6-12 месяцев после родов. Для профилактики остеопороза беременным, получающим гепарин, рекомендуется дополнительное потребление кальция (1,500 мг кальция карбоната в сутки) и витамина D, а также упражнения с нагрузкой на осевой скелет, например, прогулки.
Применение гепарина в редких случаях вызывает идиосинкратическую тромбоцитопению (так называемую гепарининдуцированную тромбоцитопению). Эта иммунная реакция обычно возникает через 3-15 дней от начала назначения гепарина и встречается в 5% случаев, чаще в легкой форме. Однако у 0,5% пациенток возможно развитие тяжелой формы тромбоцитопении (снижение уровня тромбоцитов ниже 50000, сопровождающееся парадоксальными артериальными или венозными тромбозами).
С целью контроля гепаринотерапии рекомендуется определение АЧТВ, но более предпочтительно измерение гепарина сыворотки по ингибированию фактора Ха через 2-4 часа после инъекции, когда наблюдается пик анти Ха-эффекта.
Достаточно часто при введении препарата отмечаются местные реакции (включая подкожные гематомы), что вызывает негативное отношение пациенток и значительно осложняет его длительное применение.
После опубликования результатов многоцентровых исследований, показавших, что при использовании преднизолона или гепарина исход беременности одинаков и даже лучше на фоне гепаринотерапии (более 75% поданным различных авторов) при меньшем количестве серьезных побочных эффектов, сочетание гепарина с малыми дозами аспирина (обычно 50-81 мг) практически полностью вытеснило кортикостероиды. Крупные последние исследования представили дополнительные данные о неэффективности терапии преднизолоном.
Серия последовательных испытаний доказала преимущество комбинации гепарина и малых доз аспирина по сравнению с лечением одним аспирином или только высокими дозами гепарина.
Сочетание гепарина и преднизолона не рассматривается для практики из-за высокого риска остеопоротических переломов.
----------------------
Вы читаете тему:
Общие принципы терапии антифосфолипидного синдрома
- Нефракционированный гепарин в лечении антифосфолипидного синдрома
- Низкомолекулярные гепарины в терапии антифосфолипидного синдрома
Макацария А. Д., Бицадзе В. О.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 7, октябрь 2002.
Печатается по изд. "Тромбофилические состояния в акушерской практике". М.: РУССО, 2001.