Начало XXI столетия ознаменовалось существенным увеличением средней продолжительности жизни людей, особенно женщин. Если в начале ХХ в. в среднем она составляла 49 лет, а на долю лиц старшего возраста приходилось 4% всей численности населения, то в 1990-х гг. средняя продолжительность жизни в развитых странах составила 78,9 года.
Урбанизация населения, разрушение традиционного уклада общества привели к резкому увеличению социальной роли женщин среднего и старшего возраста. Фактически, возникло поколение женщин, перед которыми встала необходимость заботиться о своих престарелых родителях, детях, внуках и, возможно, супругах. Перед лицом такой увеличивающейся ответственности женщины, особенно разведенные и вдовы, скорее всего, будут вынуждены работать и после достижения пенсионного возраста.
Охрана здоровья женщины в различные периоды ее жизни всегда была приоритетным направлением для здравоохранения Республики Беларусь. В настоящее время в пропорциональном отношении уменьшается популяция молодых людей, составляющих основную часть трудоспособного населения. Один из путей решения задачи нехватки трудовых ресурсов в Республике Беларусь состоит в расширении периода активной работоспособности женщин в климактерическом периоде.
Климактерический период (климакс) - это переходный период в жизни женщины от репродуктивной фазы жизни к старости. В это время возрастные изменения доминируют в репродуктивной системе и характеризуются постепенным снижением и «выключением» функции яичников.
Хотя климактерический период является закономерным и неизбежным этапом онтогенеза, однако он не всегда протекает физиологически. Более того, следует отметить, что частота климактерических расстройств в последние годы нарастает и, по данным различных авторов, достигает 45-60% в популяции. В настоящее время в терапии климактерических расстройств существует два направления - негормональные и гормональные методы лечения.
Высокая эффективность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в лечении и профилактике пери- и постменопаузальных осложнений доказана рядом широкомасштабных рандомизированных исследований, согласно которым риск инфаркта миокарда на фоне заместительной гормональной терапии снижается на 35-50%, инсульта - на 40-45%, переломов шейки бедра - более чем на 50%.
Несмотря на это, еще и сегодня в нашей стране существует предвзятое отношение к этому методу лечения как у пациенток, так и у ряда врачей.
Анализируя данные литературы последних лет, следует отметить основные причины отрицательного отношения врачей к заместительной гормональной терапии:
- прессинг старых знаний о «канцерогенности» эстрогенов;
- отсутствие интереса к новой информации;
- перенос отрицательного опыта с гормональной контрацепции на заместительную гормональную терапию в климаксе;
- уверенность в том, что менопауза - это естественный процесс и следует принимать ее как неизбежность;
- мнение, что ранние симптомы климактерических расстройств быстропреходящи и относительно кратковременны;
- влияние на пациенток популярной литературы и точки зрения врача, акцентирующего возможные отрицательные эффекты заместительной гормональной терапии.
В Европе заместительную гормональную терапию используют в среднем 20% женщин соответствующего возраста, причем этот показатель колеблется от 3,6% в Нидерландах, 7% - в Великобритании, 18% - в Испании до 28% - во Франции и 37% - в Дании.
В то же время в Белоруссии заместительную гормональную терапию применяют менее 3% женщин, которые в ней нуждаются. Поскольку к климаксу большинство заболеваний возникает в результате дефицита половых гормонов, то логичным представляется использование заместительной гормональной терапии. В последние 5-7 лет на белорусском фармацевтическом рынке появилось множество современных гормональных препаратов, которые требуют от врачей серьезных знаний для грамотного назначения заместительной гормональной терапии с учетом противопоказаний.
Большинство препаратов в Республике Беларусь представлены фармакологическими компаниями «Шеринг», «Органон», «Солвей-Фарма», «Гедеон-Рихтер» и др.
Особого внимания заслуживает цель заместительной гормональной терапии - фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких оптимальных уровней гормонов, которые бы реально улучшили общее состояние, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не вызывали побочных эффектов.
Основные принципы и показания для заместительной гормональной терапии:
- для заместительной гормональной терапии используются лишь натуральные эстрогены и их аналоги, доза эстрогенов небольшая и соответствует таковой в ранней или средней фазе пролиферации у молодых женщин;
- обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от развития в нем гиперпластических процессов (при интактной матке). Больным женщинам с удаленной маткой показано применение монотерапии эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме. Для реальной профилактики остеопороза, атеросклероза и лечебного эффекта мочеполовых расстройств продолжительность заместительной гормональной терапии должна составлять минимум 5-7 лет (и более);
- все женщины перед применением заместительной гормональной терапии должны быть информированы о возможном влиянии кратковременного и длительного дефицита эстрогенов. Следует также обстоятельно информировать женщин о положительном влиянии заместительной гормональной терапии, о ее противопоказаниях и побочных эффектах;
- для обеспечения оптимального клинического эффекта с минимальными побочными реакциями крайне важно определить показания к заместительной гормональной терапии, наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов.
Показания к раннему применению заместительной гормональной терапии:
- ранняя и преждевременная менопауза (возраст менее 40 лет);
- длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте;
- первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского-Кюстнера);
- искусственная менопауза (хирургическая, рентгенрадиотерапия);
- ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома в пременопаузе;
- урогенитальные расстройства;
- наличие факторов риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.
В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания для заместительной гормональной терапии. Доказано, что длительная (более 5 лет) заместительная гормональная терапия играет как лечебную, так и профилактическую роль.
В настоящее время для заместительной гормональной терапии используют препараты, содержащие эстрогены (монотерапия), комбинацию эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном), комбинацию эстрогенов с андрогенами; монотерапию прогестагенами или андрогенами (используется редко).
Эстрогены, применяемые в заместительной гормональной терапии:
- «натуральные» эстрогены - это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. К ним относятся: синтетический (натуральный эстрадиол-17В), эстрадиол валерат Eo V), который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол, а также конъюгированные эстрогены;
- конъюгированные эстрогены, представляющие собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин «конъюгированные эквинэстрогены» (КЭЭ).
В РБ широко представлены препараты, содержащие эстрадиол-17В, эстрадиол валерат, эстриол, конъюгированные эстрогены.
Препараты, содержащие эстриол, считаются наименее биологически активными. Однако эстриол обладает выраженным кольпотропным эффектом, поэтому широко используется и местно (вагинально) при урогенитальных расстройствах.
Согласно данным литературы, в течение последних 20-25 лет в Европе доминируют препараты для заместительной гормональной терапии, содержащие эстриол-17В и эстрадиол валерат. Препараты конъюгированных эстрогенов также применяются, но не так широко, как в США, где опыт их использования составляет более 50 лет.
Широкомасштабными рандомизированными исследованиями доказано, что при приеме внутрь эстрогены оказывают положительный эффект при типичном климактерическом синдроме, урогенитальных расстройствах, используются для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения качества жизни. Они обладают положительным влиянием на некоторые показатели липидного спектра крови, что проявляется в снижении уровней общего холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности, в повышении содержания липопротеидов высокой плотности-2 (ЛПВП-2).
Также имеются сообщения о положительном влиянии эстрогенов на обмен в эндотелии сосудов (активация синтеза азота и простациклина), что способствует снижению резистентности сосудов.
Известно, что введение эстрогенов возможно различными путями. В нашей стране более традиционной формой лекарств являются таблетированные формы. Они удобны в применении, экономически дешевле, чем парентеральные формы. Немаловажным является и длительный опыт применения таблетированных форм врачами и больными.
Однако существуют показания для парентерального введения эстрогенов при заместительной гормональной терапии:
- нечувствительность к оральной заместительной гормональной терапии;
- заболевания печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечная мальабсорбция;
- расстройства коагуляции, высокий риск венозного тромбоза;
- гипертриглицеридемия до и на фоне оральных, особенно конъюгированных эквинэстрогенов;
- гиперинсулинемия;
- гипертензия;
- повышенный риск образования камней в желчных путях;
- курение;
- мигренозные головные боли;
- для снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности;
- для повышения приверженности к заместительной гормональной терапии.
В отличие от оральных эстрогенов, повышающих синтез антиатерогенных фракций липидов (ХС ЛПВП), трансдермальные эстрогены не изменяют или могут снижать их. Наиболее выраженный кардиопротективный эффект оказывает фракция ЛПВП-2. Следует отметить, что на фоне трансдермальных эстрогенов именно эта фракция остается неизменной, несмотря на возможное снижение общих ХС ЛПВП. Крайне важно учитывать состояние кожи при назначении пластырей, так как наряду с возможным появлением местных кожных реакций на фоне приема в последующем может оставаться пигментация. По данным литературы, в среднем от 5 до 30% пациентов прекращают лечение трансдермальными формами препаратов, особенно при жарком влажном климате.
Монотерапию эстрогенами назначают после гистерэктомии. У женщин при интактной матке эстрогены обязательно сочетают с прогестагенами.
Прогестагены, применяемые в заместительной гормональной терапии, предупреждают развитие гиперпластических процессов в эндометрии. Их добавляют к эстрогенам в циклическом или в непрерывном режиме.
Термины «прогестагены», «прогестины», «гестагены» - синонимы и употребляются для всех стероидов, которые используются в клинической практике с целью замещения эндогенного прогестерона. Прогестагены делятся на 2 основные группы:
I - прогестерон и прогестероноподобные соединения:
- натуральные: прогестерон;
- синтетические:
- структурно относящиеся к прогестерону - дидрогестерон (дюфастон);
- производные прегнана - медроксипрогестерон ацетат (МПА), мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, медрогестрон и ципротерон ацетат;
II - производные 19-нортестостерона: норэтистерона ацетат, норгестерол, левоноргестрел.
Существует три основных режима приема заместительной гормональной терапии:
I - монотерапия эстрогенами (прогинова, эстрафем, премарин, климара, дерместрил, дивигель, овестин - прерывистые курсы или непрерывный режим) или прогестагенами (микронизированные прогестерон, дидрогестерон, МПА);
II - комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме:
- двухфазные препараты в прерывистом циклическом режиме (дивина, климен, климонорм, циклопрогинова, премелла-цикл);
- двухфазные препараты в непрерывном режиме (фемостон, климадиен);
- двухфазные препараты с пролонгированной эстрогеновой фазой в непрерывном режиме (дивитрен);
- трехфазные препараты в непрерывном режиме (триаклим, трисеквенс);
III - комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами - клиогест, фемостон, паузогест, премелла-плюс) в монофазном непрерывном режиме;
IV - другие препараты:
- тиболон в непрерывном режиме (обладает эстрогенным, гестагенным и адрогенным эффектами);
- гинодиан-депо, инъекционная пролонгированная форма.
Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой. Эстрогены назначают прерывистыми курсами в течение 21-28 дней с недельными перерывами или в непрерывном режиме. В Республике Беларусь имеется опыт использования препаратов прогинова и эстрофем.
Для женщин в пременопаузе с интактной маткой показаны 2-или 3-фазные препараты, в состав которых входят эстрогены и прогестогены в циклическом режиме (климен, климонорм, циклопрогинова, фемостон и др.).
В связи с тем, что в состав климена входит прогестаген ципротерон ацетат с антиандрогенным эффектом, он особенно показан женщинам с климактерическими расстройствами и симптомами гиперандрогении: жирная пористая кожа, гирсутизм и гипертрихоз, сниженный тембр голоса и др.
Фемостон - 2-фазный препарат с микронизированным эстрадиолом. Наряду с положительным влиянием на симптомы климактерического синдрома, остеопороз и сердечно-сосудистую систему, особенностью фемостона является выраженное положительное влияние при метаболическом синдроме. Он способствует снижению уровней инсулина и инсулинрезистентности, снижению атерогенных фракций липидов и особенно липопротеина и гомоцистеина.
В постменопаузе (после 2 лет менопаузы) показаны препараты клиогест и тиболон. После субтотальной гистергистерэктомии более показан дивитрен, в состав которого входит эстрадиол валерат по 2 мг/сут. В течение 84 дней, в последние 14 дней добавляется МПА 20 мг/сут.
В последнее время для лечения всего комплекса климактерических расстройств и профилактики остеопороза применяется препарат тиболон, который обладает тканеспецифическими свойствами. Это проявляется способностью ливиала оказывать эстрогенное влияние в тех органах и системах, которые испытывают дефицит эстрогенов, при отсутствии характерного для эстрогенов стимулирующего действия на матку и молочные железы. Ливиал разработан специально для женщин в постменопаузе, он редко вызывает кровотечения отмены.
Следует отметить, что в последние 10 лет число противопоказаний уменьшается, а бывшие абсолютные противопоказания становятся относительными. Это связано с тем, что в течение определенного периода времени противопоказания к гормональным контрацептивным средствам автоматически переносятся на заместительную гормональную терапию. Основные различия этих двух групп препаратов состоят в типах эстрогенов и их дозах, а также и в типах прогестагенов. В комбинированных оральных контрацептивах используется синтетический эстроген - этинилэстрадиол, который не используется для заместительной гормональной терапии. В заместительной гормональной терапии чаще используются производные прогестерона, а в оральных контрацептивах - производные нортестостерона.
В настоящее время противопоказаниями для заместительной гормональной терапии являются:
- беременность,
- острый гепатит,
- острый тромбоз глубоких вен,
- острое тромбоэмболическое заболевание,
- нелеченные опухоли половых органов, молочных желез,
- менингиома.
Следует отдельно выделить противопоказания к некоторым половым гормонам:
- рак молочной железы (в анамнезе),
- рак эндометрия (в анамнезе),
- тяжелая дисфункция печени,
- порфирия,
- эстрогензависимые опухоли (в анамнезе).
Для прогестагенов:
- менингиома.
Относительные противопоказания для заместительной гормональной терапии:
- миома матки,
- эндометриоз,
- мигрень,
- венозный тромбоз и эмболия в анамнезе,
- семейная гипертриглицеридемия,
- желчнокаменная болезнь,
- эпилепсия,
- повышенный риск развития рака молочной железы (в анамнезе),
- рак яичников и шейки матки (в анамнезе).
Альтернатива заместительной гормональной терапии. При наличии противопоказаний и/или непереносимости заместительной гормональной терапии возможно использование альтернативных методов лечения. К ним относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (тамоксифен, ралоксифен, фитоэстрогены, фитогормоны, гомеопатические средства).
В РБ широко используются гомеопатические препараты, в которых представлена цимицифуга (климадинон, климактоплан, ременс).
Таким образом, фитогормоны и фитоэстрогены - это своеобразная надежда для больных и врача при наличии противопоказаний к заместительной гормональной терапии. Они могут играть важную роль в профилактике и лечении многих заболеваний, развившихся в климактерическом периоде, особенно у женщин, больных раком молочной железы и гениталий.
Полагают, что продолжительность заместительной гормональной терапии должна составлять в среднем 5-7 лет, однако этот постулат до настоящего времени является спорным. Важно еще раз отметить, что заместительная гормональная терапия не всегда правильно воспринимается пациентками, в частности в силу низкой приверженности к ней. Основными причинами, кроме отмеченных ранее, являются недостаточная, а иногда и неверная информированность женщин, отрицательное отношение к возможному появлению кровянистых выделений, страх перед развитием рака матки и молочных желез.
Фундаментальные исследования последних лет показали, что различные типы эстрогеновых (альфа и бета), прогестероновых (А и Б) и тестостероновых рецепторов расположены не только в репродуктивных органах-мишенях (матке и молочных железах). Они обнаружены также в центральной нервной системе, клетках костной ткани, эндотелии сосудов, миокардиоцитах, фибробластах соединительной ткани, урогенитальном тракте, в слизистых оболочках рта, гортани, конъюнктивы, толстом кишечнике. Следовательно, дефицит половых стероидов (прежде всего эстрогенов) способствует системным изменениям в органах и тканях вследствие нарушения гормонального гомеостаза.
Улучшить приверженность к заместительной гормональной терапии возможно в результате популяризаций знаний как врачей, так и женщин, нуждающихся в гормональной коррекции.
Конечная цель заместительной гормональной терапии - это сохранение здоровья женщин, реальная профилактика и лечение обменных нарушений и, главное, в конечном итоге - улучшение качества жизни.
Герасимович Е. М., Пересада О. А., Хатько Г. П., Тарасюк И. В. БелМАПО.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 4, апрель 2006 года.