Эрадикация инфекции Helicobacter pylori при использовании тройной терапии первого выбора

Введение

Маастрихтский консенсус — III 2005 г. подтвердил необходимость проведения эрадикации инфекции у больных Helicobacter pylori ассоциированными гастродуоденальными язвами. Уничтожение хеликобактерной инфекции дает шанс излечить заболевание, то есть исключить рецидивы язвы в будущем. В качестве терапии первого выбора в течение 7-14 дней следует использовать следующий протокол: ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. При первичной резистентности Helicobacter pylori (H. pylori) к метронидазолу выше 40% этот препарат не рекомендуется использовать в схеме тройной эрадикационной терапии.

Проведенные в России исследования показали, что первичная резистентность к метронидазолу превышает 50%. Можно предполагать, что аналогичная ситуация существует и в нашей стране. В Западной Европе, где первичная резистентность к метронидазолу низкая, имеются сообщения о высоком эффекте протоколов тройной терапии с метронидазолом. В последние годы появилось новое производное нитроимидазола — орнидазол (дазолик), обладающий преимуществами перед метронидазолом. Фармакокинетические преимущества заключаются в более длительном периоде полувыведения препарата (орнидазол — 13 ч, метронидазол — 7 ч); отсутствии взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р450, лучшем проникновении через бактериальную стенку. Орнидазол не вызывает ингибирования ацетальдегидрогеназы и появления дисульфирамоподобных реакций, что позволяет осуществлять прием алкоголя во время лечения. Благодаря этому может возрасти приверженность к фармакотерапии (compliance) и расшириться круг пациентов, у которых может применяться препарат. Имеются сообщения о достаточно высокой частоте эрадикации (85,7%) при использовании протокола с орнидазолом. В нашем регионе эффективность такого протокола не изучалась.

Цель работы заключалась в сравнительной оценке эффективности протоколов первого выбора лечения инфекции H. pylori: ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин и ингибитор протонной помпы + орнидазол.

Пациенты и методы исследования

Изучены результаты двух вариантов эрадикационной терапии при рандомизированном проведении исследования у больных Витебской области. Тщательно соблюдались методические правила проведения эрадикации. Всем больным подробно объяснялись цель, задачи, возможные результаты и побочные эффекты эрадикационной терапии, создавалась мотивация проведения лечения. Обследовано и пролечено 47 больных, имеющих инфекцию H. pylori и эрозивные или язвенные поражения желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Все пациенты постоянно принимали нестероидные воспалительные препараты. Возраст обследованных составил 22-60 лет.

Определение инфекции H. pylori до лечения осуществлялось при одновременном использовании двух методов диагностики: морфологического исследования гастробиоптата (окраска гематоксилин-эозином по Гимзе и альциановым синим, 2 гастробиоптата получали из антрального отдела и 2 — из тела желудка) и быстрого уреазного метода тест-наборами УП «Семпер» (Республика Беларусь).

Через 8 недель или позже после проведенного эрадикационного лечения, но не ранее чем через 4 недели после прекращения антисекреторной или какой-либо антибактериальной терапии, осуществляли повторную диагностику Н. pylori быстрым уреазным тестом. Успешная эрадикация констатировалась по негативному результату быстрого уреазного теста.

Использованы два варианта эрадикационной терапии:

• протокол ОКА — однонедельная тройная терапия (25 больных) наборами препаратов «Пептипак»: 20 мг омепразола, 500 мг кларитромицина и 1000 мг амоксициллина; каждый из препаратов 2 раза в день;
• протокол ЛКО — тройная терапия (22 больных) по следующему протоколу: 30 мг лансопразола, 500 мг кларитромицина и 1000 мг орнидазола; каждый из препаратов — 2 раза в день.

В группе больных, пролеченных по протоколу ЛКО, использовали следующие препараты: орнидазол — «Дазолик» (производитель «SUN», Индия), лансопразол («MaxPharma», Кипр); кларитромицин — «Клерон» («MaxPharma», Кипр). В случае протокола ОКА применяли набор препаратов «PeptiPac», в состав которого входит омепразол, кларитромицин и амоксициллин, рассчитанные на одну неделю лечения (фирма «Pharmacare Int. Сo», Иерусалим).

Основные анализируемые показатели при оценке эффективности лечения:

1. intention to treat (ITT) — процентное отношение вылечившихся (избавившихся от хеликобактерной инфекции) пациентов и общего количества пациентов, начавших лечение;
2. per protocol (PP) — процентное отношение вылечившихся пациентов и числа тех из них, кто провел лечение в полном объеме в строгом соответствии с протоколом. Учитывались только те больные, которые прошли контрольную эндоскопию; 8 пациентов отказались от повторного обследования, мотивируя отказ отсутствием каких-либо гастроэнтерологических жалоб.

Для оценки различий численных величин применялся непараметрический критерий согласия χ² для таблиц сопряженности (критерий Пирсона-Фишера).

Результаты и обсуждение

Результаты изучения эрадикации H. pylori приведены в табл. 1. По данным быстрого уреазного теста, при использовании классического протокола первой линии и его модификаций по показателю intention to treat эрадикация достигалась в 84,0-85,7%, per protocol — в 85,7-87,5% случаев. Статистически значимых различий протоколов ОКА и ЛКО не обнаружено (по per protocol χ² = 0,12; p > 0,1); оба варианта лечения подтвердили свою эффективность.

Таблица 1.
Результаты эрадикационной терапии

Шестеро пациентов из 25 отметили следующие побочные эффекты при использовании протокола ОКА:

• тошнота — 1 чел.,
• горечь и сухость во рту — 1 (у того же больного, у которого имелась тошнота),
• послабление стула (увеличение частоты на 1 раз и/или изменение формы стула до 5-6 типа по Бристольской шкале) — 4,
• выраженная диарея, приведшая к прекращению лечения, — 1 больной.

При использовании протокола ЛКО побочные эффекты отмечены у 10 из 22 больных, причем эффекты нередко сочетались у одного и того же пациента:

• тошнота — 3,
• однократная рвота — 1,
• горечь во рту — 3,
• сухость во рту — 2,
• послабление стула — 5,
• диарея — 2 случая.

Различия по количеству больных с побочными эффектами в двух группах оказались статистически незначимыми: χ² = 1,54; p > 0,05.

Приведенные результаты соответствуют результатам современных западноевропейских и североамериканских рандомизированных исследований, в которых контроль эффективности лечения проводился дыхательным тестом с мочевиной, содержащей ¹³С. Ранее мы проводили метаанализ публикаций за 5 лет (1997-2002 гг.), посвященных эффективности эрадикационной терапии 3226 больных при использовании схемы ОКА в дозировках, рекомендуемых Маастрихтским консенсусом — II. По результатам метаанализа выяснилось, что среднее значение величины эрадикации intention to treat составило 78,6, per protocol — 83,2%. Полученные результаты существенно отличаются от результатов лечения в начале 1990-х гг., когда эффективность эрадикации составляла 90-98%. Учитывая, что наше исследование продолжается, возможна корректировка конечных результатов в сторону уменьшения частоты эрадикации, что является более адекватным результатом лечения в наших условиях.

Существует около 50 метаанализов, касающихся проблем эрадикационной терапии. Важной особенностью оценки результатов эрадикационной терапии является строгое соблюдение методических правил. Игнорирование любого из этих правил, например проведение оценки эрадикации на фоне или вскоре после отмены антисекреторной и/или антибактериальной терапии, дает ложноположительные результаты успешной эрадикации и в дальнейшем ошибочную высокую частоту реинфекции. Практическому врачу не следует отступать от общепринятых протоколов лечения, самостоятельно их «совершенствуя».

В соответствии с положениями Маастрихтского консенсуса — III 2005 г., четырнадцатидневная продолжительность лечения на 12% более эффективна, чем семидневная (95%-й доверительный интервал 7-17%). Семидневная терапия может использоваться в тех случаях, когда местные исследования показали ее эффективность. Протокол ингибитор протонной помпы-кларитромицин-амоксициллин или метронидазол рекомендуется в качестве терапии первого выбора в популяциях с резистентностью к кларитромицину ниже 15-20%. В популяциях с резистентностью к метронидазолу ниже 40% предпочтение следует отдавать протоколу ингибитор протонной помпы-кларитромицин-метронидазол. Квадротерапия является возможной альтернативой в качестве протокола первого выбора. Последнее положение является новым с точки зрения нормативной констатации, хотя ранее оно и использовалось в практике.

Неэффективность первой линии лечения требует, в соответствии с Маастрихтскими консенсусами II и III, применения протокола второй линии: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + субцитрат/салицилат висмута 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день; длительность лечения 7-14 дней. В рекомендациях Маастрихтского консенсуса — III 2005 г. отмечено: «Висмутсодержащая квадротерапия (если она доступна) остается лучшим эрадикационным лечением второй линии. Протокол ингибитор протонной помпы + амоксициллин/или тетрациклин + метронидазол рекомендован, если нельзя использовать препараты висмута».

Последнее положение по лечению на уровне второй линии нельзя считать полностью обоснованным. Наблюдается возврат к протоколу ингибитор протонной помпы-амоксициллин-метронидазол, отвергнутому Маастрихтом — II. Правда, ранее речь шла об использовании этой комбинации в качестве первой линии терапии. Рекомендовать протокол ингибитор протонной помпы-амоксициллин-метронидазол в нашей популяции вряд ли целесообразно. В российском рандомизированном мультицентровом исследовании В. Т. Ивашкин с соавторами изучили уровень эрадикации при использовании омепразола (20 мг 2 раза в день) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) + метронидазол (400 или 500 мг 2 раза в день) и получили крайне низкую частоту эрадикации — 30% (95%-й доверительный интервал 17-43%).

При рекомендации протокола ингибитор протонной помпы-амоксициллин-метронидазол в материалах консенсуса приводится ссылка всего лишь на одно рандомизированное исследование. Примечательно, что в следующей цитируемой в консенсусе работе частота эрадикации при использовании вышеупомянутой схемы составила 57%, а уровень резистентности к метронидазолу равнялся всего лишь 30%. Эти данные подтверждают, что у нас использование такого протокола лечения даст еще меньший эффект. При использовании эрадикационного протокола ингибитор протонной помпы-тетрациклин-метронидазол применяется ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + метронидазол 500 мг 2 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Вряд ли целесообразно применять этот протокол в нашей популяции без достоверных данных (рандомизированных исследований) об эффекте лечения в условиях, близких к нашим, хотя бы по инфицированности и первичной антибактериальной резистентности. Упоминаемая в материалах консенсуса «недоступность» препаратов коллоидального висмута связана с запретом на их применение в отдельных странах.

При неэффективности второй линии эрадикации используют лечение третьей линии («третьего выбора»). Как отмечено в материалах последнего консенсуса, «лечение третьего выбора должно основываться на определении чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам». В наших условиях на сегодняшний день это невозможно. За рубежом в качестве одного из препаратов протокола третьего выбора иногда включают левофлоксацин или рифабутин. Обычно используется левофлоксацин (500 мг 2 раза в день) + ингибитор протонной помпы (в стандартной дозе 2 раза в день) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) при тройной терапии, длительность 7 или 10 дней. Частота эрадикации per protocol такого лечения, по данным систематизированного обзора, составляет 63-86%. По экономическим соображениям использование протоколов с левофлоксацином в массовом порядке у нас вряд ли нецелесообразно.

Что делать при безуспешности эрадикации после применения тройной терапии первой линии и квадротерапии в качестве второй линии? Один из ведущих экспертов консенсуса, секретарь Европейской группы по изучению H. pylori (EHSG), профессор F. Megro дает ряд рекомендаций в одной из своих статей. Наше рандомизированное исследование и повседневный клинический опыт подтверждают правомочность таких рекомендаций и несколько их дополняют.

Итак, при неэффективности предшествующего лечения следует выбрать отличающийся по комбинации антибиотиков вариант тройной терапии и удлинить время лечения до 2 нед. Возможно использование нового варианта квадротерапии из числа рекомендованных. Еще одним путем повышения эффективности эрадикации является замена ингибитора протонной помпы на более действенный. Для нашей страны проблема надежного дженерика имеет первостепенное значение. На время лечения следует посоветовать пациенту прием кефира или йогурта, содержащего бифидо- и лактобактерии. Это предупредит развитие антибиотико-ассоциированной диареи, которая изредка становится причиной отказа от лечения. Известны данные, что включение в комплекс лечения Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri, Saccharomyces boulardii и Bifidobacterium улучшает результаты эрадикации. Не следует забывать о приверженности больного фармакотерапии. Заранее следует оговорить с пациентом необходимость воздержания от алкоголя, поскольку в случае несоблюдения этого условия невозможен прием метронидазола или фуразолидона. Доказано, что курение ассоциировано со сниженным эффектом от эрадикации.

Заключение

По данным уреазного теста, при проведении однонедельной тройной эрадикационной терапии первой линии по протоколу ингибитор протонной помпы-кларитромицин-орнидазол эрадикация наступает у 85,7% пациентов, осуществивших лечение в полном объеме, а при использовании протокола ингибитор протонной помпы-кларитромицин-амоксициллин — у 87,5% пациентов, что подтверждает достаточную эффективность обоих протоколов лечения.

Пиманов С. И., Макаренко Е. В., Овчинников В. В., Кавцевич М. Л., Королева Ю. И., Семенова Е. В., Сапего Л. Г.
Витебский государственный медицинский университет, Витебская областная клиническая больница.
Опубликовано: «Медицинская панорама» № 5, апрель 2008.