Возможности коррекции дисфункции эндотелия

Один из наиболее теоретически обоснованных путей воздействия на ДЭ - это восстановление баланса NO/EDHF и функции сосудов 20НЕТЕ (20-гидроксиэйкосатетраэнойная кислота - омега-гидроксилированный продукт арахидоновой кислоты). Возможно ли клиницисту вмешиваться в столь интимные механизмы, протекающие на уровне клетки? Ответ дан десятилетия назад: не каждый практикующий врач помнит, на какие биохимические процессы действуют такие популярные реологические препараты, как курантил и аспирин (а они действуют на разные процессы), но эти 2 препарата успешно используются клиницистами.

На сегодняшний день обосновано применение довольно большого количества лекарственных препаратов как потенциальных корректоров ДЭ. Рассмотрим, например, возможность использования в этом качестве ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Есть ли теоретическая основа для такой возможности? Безусловно. Как видно из рисунка, АПФ наиболее обильно представлен на поверхности клеток эндотелия. Его ингибиция с помощью иАПФ приводит к двум основным эффектам:
1) снижению содержания генерируемого клетками потенциального вазоконстриктора ангиотензина II (АII);
2) предотвращению деградации мощного вазодилататора брадикинина. Последний, кроме многих известных эффектов, способствует высвобождению эндотелийзависимого гиперполяризующего фактора (EDHF) и/или NO, что осуществляется через активацию В2-кининовых рецепторов, расположенных на эндотелии. Релаксация гладкомышечных клеток сосудов происходит посредством циклического гуанозин монофосфата (цГМФ) и ионов Са2+, т.е. через универсальный природный механизм.

За рубежом имеются единичные значимые публикации, посвященные влиянию иАПФ на ДЭ (Creager М.А. и соавт., 1994; Bijlstra PJ. и соавт., 1995; Kiowski W. и соавт., 1996). Из наиболее крупных исследований отметим, в частности, исследование TREND (использовался квинаприл) (Mancini G.BJ. и соавт., 1996). Но расставлены ли точки над Безусловно нет, поскольку даже корректно выполненные исследования, упомянутые выше, проведены в течение очень короткого периода времени (8-26 недель приема иАПФ 10-44 пациентами), причем большинство исследователей получили отрицательный результат. Остается ожидать выводы трехлетнего исследования EUROPA (European trial on Reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), точнее - субисследования PERFECT (PERindopril- Function of the Endothelium on Coronary artery Trial), дизайн которого подробно описан ранее (Simoons M.L. и соавт., 1998) и где предполагается использование ультрасонографии в b-режиме брахиальной артерии (как лучшей модели поведения коронарных сосудов), ишемической и холодовой пробы. Особый интерес представляет фрагмент работы, посвященный предположению о возможном различии эффективности иАПФ в зависимости от генетической характеристики пациентов. Основой гипотезы послужил результат изучения защитного действия гиполипидемического препарата правастатина (исследование REGRESS: de Maat М.Р.М. и соавт., 1998), эффективность которого зависела от состояния ряда специфических генов (de Maat М.Р.М. и соавт., 1997; Kuivenhoven J.A. и соавт., 1998).

В.Ю. Мареев и соавт. (2002) подвели промежуточные итоги российского исследования САДКО - ХСН. Установлено, что при улучшении состояния и увеличении толерантности к физическим нагрузкам при лечении квинаприлом у больных с ХСН II-IV ФК тяжести возрастает концентрация NO (при обострении декомпенсации наблюдается снижение содержания оксида азота), что сопровождается повышением вазомоторного тонуса и увеличением эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии.

В своей лекции на пленарном заседании 2-й Ежегодной конференции по сердечной недостаточности Всероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности (декабрь 2001, Москва) проф. Ю.А. Карпов подчеркнул, что по мере прогрессирования ХСН все большее значение в усилении ДЭ имеют воспалительные факторы, главным образом цитокины (например, фактор некроза опухоли - ФНО), которые наряду с другими эндотелиальными факторами (в частности эндотелином-1 - ЭТ-1) оказывают повреждающее действие на миокард, способствуя ускорению прогрессирования ХСН (Карпов Ю.А., 2002). Отмечено, что первые шаги сделаны и в оценке клинической эффективности адреномедуллина (АДМ) (недавно обнаруженный пептид, оказывающий мощный вазодилатирующий эффект), который, возможно, явится идеальным препаратом для пациентов с ХСН.

Исходя из участия цитокинов в патогенезе ХСН, не исключено благоприятное действие «старых новых» препаратов, таких как пентоксифиллин (трентал), который блокирует синтез ФНО (Sliva К. и соавт., 1998), а также нового лекарства этанерсепта, ингибирующего активность ФНО. В единичных публикациях, посвященных эффекту воздействия пентоксифиллина на синтез ФНО, подчеркивается, что с этой целью он должен назначаться на продолжительный срок (не менее 6 месяцев). Перспектива же использования высокоаффинного к циркулирующему в крови ФНО этанерсепта неясна из-за достаточно грозных осложнений, что установлено в ряде международных исследований (RENAISSANSE и RECOVER), прекращенных по этой причине еще в 2001 году.

=================
Вы читаете тему:
Эндотелиальная дисфункция: длинный путь от патофизиологии до терапии

1. Важность знания эндотелиальной дисфункции для врача.
2. Возможности коррекции дисфункции эндотелия.
3. Медикаментозная коррекция дисфункции эндотелия при хронической сердечной недостаточности.

Атрощенко Е.С. РНПЦ «Кардиология».
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 6, сентябрь 2002.