Структурная модель первичного прогноза артериальной гипертензии


В результате генетико-статистического анализа показателей комплексного клинико-лабораторного обследования родителей и детей получена структурная модель первичного прогноза АГ. Первым этапом построения данной модели явилось выявление признаков с достаточно высокой генетической детерминацией. На втором этапе были определены фенотипические маркеры, связанные со звеньями патогенеза АГ. На третьем этапе было сформировано пространство патогенетических маркеров, включавшее признаки, являющиеся фенотипическими маркерами АГ и наследуемые с эффектом Х-хромосомы. В результате четвертого этапа генетико-кластерного анализа была получена структурная модель первичного прогноза АГ, состоящая из пяти феноклассов: двух непредрасполагающих и трех предрасполагающих к болезни (табл.).

Таблица.
Классификация и дифференциально-диагностические критерии основных патогенетических форм эссенциальной АГ (Беляева Л. М., 1990)


фено-
класса
Форма АГ Состояние ВНС по КИГ Перифери-
ческая гемодина-
мика
Состояние централь-
ной гемодина-
мики
Липидо-
грамма
1
 
 
 
 
 
 
 
Не-
пред-
рас-
пола-
гаю-
щие клас-
сы
 
 
Норма Норма в покое, симпатико-
тонический тип BP
Норма Нормокине-
тический тип ЦГД
Норма
2
 
Норма Норма в покое, асимпатико-
тонический тип BP
Норма Нормокине-
тический тип ЦГД
Норма
3  
 
 
Пред-
рас-
пола-
гаю-
щие клас-
сы
 
Гипер-
кине-
тичес-
кая форма
Симпатико-
тония в покое, асимпатико-
тонический тип BP
Венокон-
стрикция; > ОПК
Гиперкине-
тический тип ЦГД;
> УПСС
< СЖК
< α-ОХС
< ФХ
4 Сосу-
дистая форма
Симпатико-
тония в покое, гиперсимпа-
тикотони-
ческий тип BP
Ангиокон-
стрикция; > ОПС
Снижение УО; нормальный МОК и СИ;
> УПСС;
> ОПС
< СЖК
< α-ОХС
< α-ЭХС
5 Мета-
боли-
ческая форма
Норма или тенденция к ваготонии в покое, асимпати-
котониче-
ский тип BP
Снижение резистив-
ности артериол,
< ОПК
< УПК
Нормальный УО;
> ЧСС;
> МОК;
> СИ;
< УПСС
< СЖК
> ФХ
> ОХС
< α-СХС
< α-ОХС

Условные сокращения: КИГ - кардиоинтервалограмма; BP - вегетативная реактивность; ОПК - общий периферический кровоток; УПК - удельный периферический кровоток; ЦГД - центральная гемодинамика; СЖК - свободные жирные кислоты; α-ЗХС - α-эфиры холестерина; α-ОХС - общий холестерин ЛПВП; α-СХС - свободный холестерин ЛПВП; ОХС - общий холестерин; ФХ - фосфатидилхолин.

Непредрасполагающие к АГ феноклассы (в нашей классификации 1 и 2-й). Пациенты этих классов характеризовались нормальным типом вегетативной реактивности (BP), нормальным тонусом периферического сосудистого русла, нормокинетическим вариантом центральной гемодинамики (ЦГД), отсутствием нарушений в метаболизме липидов и спектре аминокислот. У 38% детей из 2-го фенокласса диагностирована НЦД, характеризующаяся умеренной симпатикотонией в покое и адекватным вегетативным ответом на клиноортостатическую пробу (КОП). Еще в 1990 г. предполагалось, что НЦД была проявлением вегетативной дисфункции на фоне пубертатного дисгормоноза. Это подтвердилось результатами обследования через 10 лет.

Предрасполагающие к АГ феноклассы (в нашей классификации 3, 4 и 5-й) объединили пациентов с АГ, НЦД и здоровых детей. Общим для всех трех феноклассов было снижение уровня свободных жирных кислот (СЖК) и фракции общего холестерина (ОХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Оба показателя, являясь фенотипическими маркерами АГ, имели высокий коэффициент наследуемости (h2 = 0,73). Снижение уровней СЖК и α-ОХС в плазме крови пациентов с АГ и пограничными состояниями (гипертонический тип НЦД) оказалось генетически детерминированным для всех трех патогенетических форм АГ и вариантов НЦД, им предшествующих. Хорошо известно, что СЖК (особенно ненасыщенные) служат главным источником энергоснабжения организма. Холестерин - важнейший компонент клеточных мембран - играет ведущую роль в их ионной проницаемости и является основой для синтеза стероидных гормонов, желчных кислот, витамина Д, а также составной частью всех фракций липопротеидов крови.

Особая роль в липидном спектре отводится ЛПВП (богаты белком и фосфолипидами, низкое содержание холестерина), которые считаются антиатерогенными факторами и способны выполнять функции транспортной формы холестерина из клетки. Таким образом, генетически детерминированное (h2 = 0,70) снижение уровня α-ОХС является маркером ранней дисфункции (старения?) мембраны сосудистой клетки у пациентов из семей с АГ. Установлена значительная корреляционная связь между низкими показателями α-ОХС, других ЛПВП и высоким уровнем АД. Это указывает на роль дефицита ЛПВП в развитии атеросклероза и АГ, а также способствует повышению проницаемости клеточных мембран для натрия.

Кроме общего для всех трех феноклассов снижения уровней СЖК и α-ОХС в остальном для каждого класса выявлялись патогномоничные клинико-лабораторные и функциональные характеристики. Их анализ позволил разработать структуру дифференциально-диагностических критериев каждой из патогенетических форм АГ.

Для пациентов 3-го, предрасполагающего к АГ фенокласса, были характерны: генетически детерминированная симпатикотония в покое, асимпатикотонический тип BP при КОП, веноконстрикция периферического сосудистого звена и как следствие - гиперкинетический вариант ЦГД. У пациентов этого фенокласса выявлено снижение уровня общего фосфатидилхолина (ФХ; h2 = 0,95) в плазме крови. ФХ является основным «поставщиком» холина - аминокислоты-предшественницы главного нейромедиатора холинэргических структур - ацетилхолина. Установлена корреляционная связь между снижением уровня ФХ и выраженностью асимпатикотонического типа BP при КОП. Большинство детей с АГ имело отягощенную наследственность по данной патологии только со стороны матери.

Учитывая структуру основных патогенетических звеньев АГ (повышение АД, несоответствие периферического сопротивления сердечному выбросу) у пациентов 3-го фенокласса, мы назвали его «гиперкинетической формой АГ». НЦД, характеризующуюся указанными выше гемодинамическими признаками, можно считать предшествующей этой форме АГ. Следует отметить, что проявления гиперкинетического гемодинамического варианта ЦГД при АГ у взрослых в связи со значительной его частотой и стабильностью некоторые авторы (Шхвацабая И. К., 1982 и др.) предлагают трактовать как самостоятельную «гиперкинетическую» болезнь.

Выявлен также предрасполагающий к АГ фенокласс (в нашей классификации 4-й), характеризующийся генетически детерминированной симпатикотонией в покое, гиперсимпатикотоническим типом BP при КОП, периферической ангиоконстрикцией (высокий тонус венул и артериол), высоким удельным периферическим сопротивлением (УПСС), сниженным ударным объемом (УО). При этом в связи с тахикардией показатели минутного объема крови были нормальными. Со стороны липидного спектра установлено генетически детерминированное снижение уровня СЖК и α-ОХС, что, несомненно, отражается на повышении тонуса периферических сосудов. Аминокислотный спектр характеризовался увеличением уровня свободного тирозина. На генетическую детерминированность данного нарушения указывает высокий коэффициент его наследуемости в семьях с АГ (по нашим данным, h2 = 0,68). Тирозин - предшественник адреналина и норадреналина. Таким образом, увеличение уровня свободного тирозина у пациентов этого фенокласса предполагает активацию синтеза катехоламинов. Норадреналин стимулирует систему аденилциклазы, что инактивирует фермент фосфодиэстеразу и способствует подавлению синтеза циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ), важнейшего регулятора тонуса периферических сосудов. Изученные лабораторно-биохимические и функционально-диагностические показатели у пациентов 4-го фенокласса убедительно доказывают ведущую роль активации (генетически обусловленную) симпатоадреналовой системы, что рано проявляется выраженной периферической ангиоконстрикцией. Дети с АГ, отнесенные к этому феноклассу, в основном имели отягощенность по данной патологии со стороны обоих родителей, а клинический дебют повышения АД проявлял себя несколько раньше, чему пациентов 3-го фенокласса (возраст 11-13 лет). Дети с НЦД, отнесенные к 4-му классу, имели практически те же характеристики, что и больные с АГ, однако их выраженность была меньше, что отражалось на лабильности состояния ВНС и показателей АД.

Таким образом, у пациентов 4-го фенокласса имели место признаки, прямо и косвенно свидетельствующие о повышении активности симпатоадреналовой системы. При индивидуальном анализе показателей ЦГД гипокинетический вариант выявлен в 54% случаев у матерей и в 33% - у детей.

Учитывая структуру основных патогенетических звеньев (увеличение АД высокий тонус периферических сосудов) у пациентов 4-го фенокласса, мы предварительно и условно назвали его «сосудистой формой АГ». Таким образом, проявления НЦД у детей из семей с АГ, характеризующиеся указанными выше нарушениями, следует относить к клиническим предшественникам «сосудистой формы» АГ. Необходимо отметить, что клиницистами и ранее выделялись варианты течения ГБ с признаками высокой активности симпатоадреналовой системы или повышением чувствительности рецепторов сосудистой стенки к прессорным факторам, что обеспечивает значительный вазоконстрикторный ответ даже при отсутствии высокого выброса катехоламинов (Folkow В., 1983; Шхвацабая И. К., 1982 и др.). Однако речь скорее шла о варианте течения болезни, а не о самостоятельной патогенетической форме.

Полученные нами результаты позволяют предполагать, что «сосудистая форма» АГ может рассматриваться как самостоятельная патогенетическая. Немаловажен и тот факт, что у пациентов с НЦД по гипертоническому типу часто наблюдались симпатоадреналовые сосудистые кризы.

Выявлен предрасполагающий к АГ фенокласс (в нашей классификации 5-й), характеризующийся генетически детерминированными: нормальным (стенденцией к ваготонии) вегетативным тонусом в покое, асимпатикотоническим типом вегетативного обеспечения при КОП, признаками замедления скорости распространения пульсовой волны по реовазограмме и повышения тонуса артериальных сосудов голени, что мы расценили как снижение функциональной резистивной способности артериол. Для пациентов этого фенокласса характерными были особенности метаболизма липидов: повышение уровня ОХС и ФХ, снижение содержания свободного и общего холестерина ЛПВП (α-фракции) и СЖК. Большинство детей с АГ, отнесенных к этому классу, имело наследственную отягощенность со стороны отца либо обоих родителей.

Из вышесказанного можно сделать вывод, что вероятно, в основе развития АГ этого фенокласса лежат генетически детерминированные особенности липидного обмена (дислипидемия), способствующие гиперхолестеринемии, ведущей к нарушению резистивности периферических артериальных сосудов, что в свою очередь и вызывает повышение АД. Мы считаем, что принадлежность к этому феноклассу повышает риск развития ранней атерогенной формы АГ. Следует отметить, что гиперхолестеринемия в целом и «семейная гиперхолестеринемия» в частности многими авторами выделяются как особый фактор риска возникновения раннего атеросклероза у детей, нередко сопровождающегося АГ, что выявляется в среднем у 10% больных с данной патологией.

Мы провели индивидуальный анализ принадлежности каждого пациента к конкретному феноклассу (по данным КИГ, периферической, центральной гемодинамики и липидограммы при первичном обследовании в 1990 г.). В случае принадлежности к 1 или 2-му феноклассу прогноз развития АГ был отрицательным. Если пациент относился к 3, 4 или 5-му феноклассам, то прогнозировалась гиперкинетическая, сосудистая или атерогенная формы АГ.

На базе диагностического отделения 4-й детской клинической больницы г. Минска нами повторно через 10 лет обследовано 70 семей (из этих же 110). Всего в исследование было включено 176 пациентов: 106 детей и 70 родителей (60 матерей и 10 отцов).

У 32 детей (30%) клинически после исключения возможных вариантов вторичной (симптоматической) АГ верифицирована эссенциальная АГ. Средний возраст больных - 19/38±0,45 года; из них 8 лиц женского пола и 24 - мужского. Среди 106 обследованных было 35 сибсов.

Мы проанализировали, к каким феноклассам принадлежали все наблюдаемые в катамнезе дети. Оказалось, что из 32 пациентов с реализовавшейся АГ 29 (90,6%) относились к предрасполагающим к данной патологии классам: 3-й класс - 10 детей (31,2%); 4-й - 14 (43,8%) и 5-й - 5 (15,7%). Лишь 3 человека (9,3%) принадлежали к непредрасполагающему 2-му феноклассу.

Лица без АГ (74 из 106) преимущественно относились к 1 и 2-му феноклассам (соответственно 19 и 32 пациента - 25,7 и 43,2%). К 3-му феноклассу принадлежало 7 (9,5%) детей, к 4-му - 8 (10,8%) и к 5-му - 8 (10,8%).

Средний возраст больных с реализовавшейся АГ варьировал: 18,7 ± 0,78 года - 4-й фенокласс (соответствует сосудистой симпатоадреналовой форме); 19,9 ± 0,65 года - 3-й фенокласс (соответствует кардиальной гиперкинетической форме); 20,4 ± 1,1 года - 5-й фенокласс (соответствует атерогенной дисметаболической форме).

В заключение следует отметить, что данная структурная модель (классификация) первичного прогноза АГ получена нами не случайно; она подтвердила гетерогенность эссенциальной АГ и позволила выделить три формы патологии, каждая из которых, учитывая генетическую детерминированность (h2 > 0,70) ведущих фенотипических маркеров (признаков), обоснованно претендует на патогенетическую самостоятельность. Синдром НЦД у детей из соответствующего класса может трактоваться как пограничное состояние, предшествующее развитию той или иной формы АГ. Таким образом, разработанный и предложенный нами дифференциально-диагностический алгоритм (табл.) прошел испытание временем и может использоваться в качестве прогностической модели АГ у детей и подростков.

=================
Вы читаете тему:
Структурная модель прогнозирования ранних форм артериальной гипертензии у детей и подростков (клинико-генетическое исследование; 10-летний катамнез)

1. Актуальность проблемы артериальной гипертензии.
2. Cтруктурная модель первичного прогноза артериальной гипертензии.

Беляева Л. М., Ростовцев В. Н., Купцевич Н. В., Король С. М., Хрусталева Е. К. БелМАПО.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 1, февраль 2003.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: