Нейротрофины и нейропептиды. Фактор роста нервов


В системе многоуровневого контроля жизнеобеспечения организма важная роль принадлежит эндогенным биорегуляторам пептидной природы, к которым относятся нейротрофины и нейропептиды. Обладая нейромедиаторной и нейромодуляторной функциями, они контролируют широкий спектр внутриклеточных процессов и межклеточных коммуникаций. Нейропептиды осуществляют четкий контроль за микроокружением клетки, усиливая или подавляя различные клеточные функции, а нейротрофины, в свою очередь, способны модулировать их высвобождение и действие. В последнее время активно изучается роль нейропептидов и нейротрофинов при ряде патологических процессов в легочной ткани (особенно при обструктивной патологии), в частности наиболее изученного представителя нейротрофинов - фактора роста нервов (ФРН), а также вазоактивного интестинального пептида (ВИП) и субстанции Р.

Сложный патогенез обструктивных заболеваний не ограничивается только воспалением, развившимся в результате воздействия агрессивных экзогенных факторов, но и включает в себя механизмы нейрогенного воспаления с участием нейропептидов. Открытие взаимной связи между иммунологическим и нейрогенным звеньями воспалительной реакции рассматривается в настоящее время как одно из наиболее значимых достижений в клинической пульмонологии и аллергологии.

В дыхательных путях человека идентифицированы многие нейропептиды, которые влияют на тонус бронхиального дерева, просвет легочных кровеносных сосудов и проницаемость их стенки. Эти эффекты могут быть опосредованы через высвобождение других медиаторов и нейротрансмиттеров. Значимые для бронхолегочной системы нейропептиды являются медиаторами третьей автономной нервной системы. Нехолинергическая неадренергическая (НАНХ) нервная система состоит из 2 частей: неадренергических тормозящих нервов, вызывающих при их стимуляции бронходилятацию, уменьшение отека слизистой оболочки и т. д., и нехолинергических активирующих нервов, индуцирующих при возбуждении бронхоспазм. Поскольку медиаторами НАНХ-системы являются нейропептиды, то и НАНХ-нервы названы «пептидергическими». Кроме того, в легких нейропептиды могут высвобождаться из периферических нейросекреторных клеток, расположенных в дистальных отделах дыхательных путей в непосредственной близости к микроциркуляторному кровеносному руслу и гладкомышечным волокнам бронхов. В легких человека выявлено более 10 регуляторных нейропептидов, среди которых наиболее изучены субстанция Р, нейрокинин А, вазоактивный интестинальный пептид, пептид, связанный с геном кальцитонина, опиоидные нейропептиды. Количество рецепторов к нейропептидам, присутствующим в дыхательных путях человека, а также уровень нейропептидов в бронхиальной лаважной жидкости варьируют у различных категорий больных и у здоровых лиц.

Одним из факторов, регулирующих синтез и активность нейромедиаторов, является фактор роста нервной ткани (ФРН). Он был открыт 50 лет назад как молекула, которая регулирует выживание и созревание развивающихся нейронов в периферической нервной системе. Идея о биологической роли фактора роста нервов доминировала в концепциях, которые возникли при изучении дифференциации и выживания молодых нейронов. До недавнего времени ожидалось, что биология фактора роста нервов будет центром среди классической парадигмы продуцируемого мишенью нейротрофического фактора, в которой фактор роста нервов, выделенный постсинаптическими мишенями, действует на пресинаптические нейроны для образования или поддержания функциональных контактов и усиливает функцию хорошо установленных нейральных кругооборотов. Данная парадигма, несомненно, играет критическую роль как в периферической, так и центральной нервной системах, однако это не единственный аспект фактора роста нервов. Благодаря применению чувствительных и специфических методов, которые позволяют измерять уровни мРНК и протеина фактора роста нервов и его рецепторов, становится ясно, что влияние фактора роста нервов простирается за пределы нервной системы. Фактор роста нервов и его рецепторы продуцируются и во взрослый период, и во время старения различными типами клеток, в т.ч. клетками легочной ткани. Динамически регулируемая экспрессия фактора роста нервов и его рецепторов предполагает множественность функций сигнализации фактора роста нервов, большинство из которых мало изучены. Экспрессия фактора роста нервов и его рецепторов может повышаться во время ответа на повреждение как в периферической, так и в центральной нервной системах. Предполагается, что сигнализация эндогенного фактора роста нервов как в нейронах, так и в ненейрональных клетках обеспечивает нейропротекторные функции и способствует нейрональному восстановлению.

Фактор роста нервов - нейротрофин, который на ранних этапах развития организма регулирует выживание и дифференцировку адренергических симпатических, пептидергических чувствительных и ответственных за мнестические и когнитивные функции холинергических нейронов переднего базального мозга, а в зрелый период поддерживает их фенотип и пластичность. Биологические функции его опосредуются через 2 класса рецепторов поверхности клетки: тирозинкиназных рецепторов TrkA и рецептора нейротрофинов p75. У пациентов, страдающих астмой, установлена экспрессия фактора роста нервов и его мРНК в эпителиальных клетках бронхов, фибробластах, эндотелиоцитах кровеносных сосудов и в немногочисленных инфильтрированных клетках. Высокоаффинный рецептор фактора роста нервов, TrkA, был иммунолокализован на мембране маст-клеток. На модели аллергической астмы у мышей в качестве продуцента фактора роста нервов выступали бронхоальвеолярные макрофаги и мононуклеарные клетки.

В последние годы много внимания уделяется изучению экспрессии фактора роста нервов и его рецепторов в клетках иммунной системы. Различные производные костного мозга, включая мастоциты, Т-лимфоциты (CD4+), В-лимфоциты, моноциты и макрофаги экспрессируют TrkA, а фолликулярные дендритные клетки и В-лимфоциты - р75. Многие из указанных типов лейкоцитов способны нарабатывать и сам нейроростовой протеин. Это маст-клетки, моноциты и макрофаги, Т-лимфоциты (CD3+ и CD4+) и В-лимфоциты. Экспрессия как фактора роста нервов, так и его рецепторов, динамично регулируется в лейкоцитах. Она повышается в ответ на воспалительные стимулы и активацию клеток. Добавление фактора роста нервов к В-лимфоцитам человека приводит к дозозависимому увеличению синтеза ими ДНК, что было установлено путем инкорпорации тимидина. Пролиферативный ответ имеет место как в В-, так и в Т-лимфоцитах. Он способствует секреции иммуноглобулина (Ig) М и в меньшей степени IgA, но не выделению IgG или IgE. NGF-индуцированния рост-способствующая активность В-клеток ингибировалась нейтрализующими анти-ФРН моноклональными антителами.

Эти результаты свидетельствуют о важной роли фактора роста нервов в деятельности иммунной системы и воспалительных процессах.

=================
Вы читаете тему:
Фактор роста нервов, субстанция Р и вазоактивный интестинальный пепдид. Участие в развитии обструктивной легочной патологии

1. Нейротрофины и нейропептиды. Фактор роста нервов.
2. Вазоактивный интестинальный пептид. Субстанция Р.

Жук О. H., Лаптева Е. А., Чаплинская Е. В., Лаптева И. М. Институт физиологии НАН РБ, БелМАПО, НИИ пульмонологии и фтизиатрии МЗ РБ.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 10, ноябрь 2004.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: