Патогенетические аспекты невынашивания беременности при инфекции



В условиях современной демографической катастрофы проблема невынашивания беременности (НБ) приобретает все большую актуальность. Удельный вес этой патологии составляет 10-25% среди всех желанных беременностей и не имеет тенденции к снижению.

В последнее десятилетие из-за ухудшения экологической обстановки, увеличения частоты иммунодефицитных состояний и стрессов значительно изменились этиологические факторы и патогенетические механизмы невынашивания беременности. В настоящее время в генезе невынашивания беременности доминируют иммунные нарушения и инфекционные факторы, среди которых первостепенное значение приобретают инфекции, передаваемые половым путем (ИППП).

При обследовании женщин, с угрозой прерывания данной беременности методами прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 54,3% выделены инфекции, передаваемые половым путем, причем у 77,2% из них - смешанная инфекция. Хламидиоз обнаружен у 20,5% беременных, микоплазмоз - у 23,6%, уреаплазмоз - у 25,2%, гарднереллез - у 25,2%. Поданным НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта, при урогенитальной колонизации микоплазм 66% беременностей протекает с угрозой прерывания, 8% заканчивается гибелью плодного яйца, 9,4% - самопроизвольным выкидышем, 16% - преждевременными родами, причем в 39% случаев наблюдается несвоевременное излитие околоплодных вод. При хламидийной инфекции 11% беременностей заканчивается спонтанными абортами, 12,7% - преждевременными родами, в 27,7% случаев имеет место несвоевременное излитие околоплодных вод.

У 84% беременных с привычным невынашиванием в цервикальном канале выявлены микробные ассоциации, среди которых преобладают условно-патогенные микроорганизмы (УПМ) в сочетании с вирусами. Бессимптомное выделение вируса простого герпеса 2 типа (ВПГ II) отмечено в 46% случаев, цитомегаловируса (ЦМВ) - в 43%. Исследование микропрепаратов, полученных из абортированного материала при спонтанных выкидышах, выявило высокую частоту инфицирования тканей плодного яйца ВПГ II - 59,2%.

Известно, что между тяжестью инфекционного процесса у матери и плода отсутствует параллелизм. Легкая или даже бессимптомная инфекция у матери способна вызвать значительные поражения органов и систем плода, вплоть до его гибели.

Спектр повреждений при действии инфекции зависит от многих факторов:

  • вида инфекционного агента и формы инфекции (типичная, атипичная или носительство, первичный эпизод или хроническая рецидивирующая);
  • пути инфицирования плаценты и плода (гематогенный, восходящий, контактный);
  • продолжительности воздействия патологического фактора;
  • срока гестации;
  • состояния иммунитета беременной.

В настоящее время особая роль в этиологии невынашивания беременности отводится низковирулентным условно-патогенным микроорганизмам, способным длительно персистировать в организме без выраженной клинической симптоматики. Бактериальный вагиноз обнаруживают практически у половины женщин с привычным невынашиванием беременности; эта патология может явиться непосредственной причиной самопроизвольного аборта. У больных бактериальным вагинозом в 2,6-3,8 раза чаще беременность заканчивается преждевременными родами на фоне несвоевременного излития околоплодных вод.

При реализации повреждающего действия инфекционных факторов можно выделить следующие звенья патогенеза:

  1. прямое действие на эмбрион/плод;
  2. интоксикация продуктами нарушенного метаболизма матери и продуктами распада микроорганизмов (вирусов, бактерий);
  3. гипоксия;
  4. нарушение компенсаторно-приспособительных процессов в системе «мать-плацента-плод».

Патогенетические механизмы прерывания беременности неодинаковы на ранних и поздних сроках гестации. При действии инфекционных агентов на ранних этапах (зигота, морула, свободная бластоциста) воспалительная реакция не возникает, и единственным ответом является альтеративный процесс и гибель продукта зачатия. Клинически такая беременность не диагносцируется и, соответственно, столь раннее прерывание неучитывается в общей статистике невынашивания.

Первый эпизод первичного вирусного поражения, а также обострение инфекции у матери в ранние сроки гестации особенно опасны для плода. Это связано с тем, что эмбриональные ткани, где на высоком уровне идут обменные и энергетические процессы, являются идеальной средой для репликации вирусов. Взаимодействие вируса с клетками эмбриона может быть продуктивным, когда он, интенсивно размножаясь, вызывает гибель клетки-хозяина, или может быть другой вариант, при котором вирусная ДНК встраивается в геном клетки-хозяина. В этом случае синтез и «сборка» вирусных компонентов происходит за счет аппарата, воспроизводящего клеточный белок. В конечном итоге зародыш погибает или нарушается процесс органогенеза, что ведет к возникновению пороков развития.

Для хронической персистирующей инфекции не столь значимо непосредственное воздействие на развивающийся эмбрион, сколь велика триггерная роль инфекции в запуске иммунопатологических реакций в эндометрии, тромбофилических и аутоиммунных процессов, непосредственно участвующих в гибели и отторжении плодного яйца.

Основным условием нормальной нидации и имплантации, полноценного развития эмбриона является создание в эндометрии особого состояния - локальной иммуносупрессии. В эндометрии женщин с нормальной репродуктивной функцией и отсутствием инфекции иммунокомпетентные клетки представлены большими гранулярными лимфоцитами (БГЛ), идентифицированными антителами CD56+; по-другому их называют классическими естественными киллерами, макрофагами - CD68+ и Т-лимфоцитами. Та же тенденция наблюдается и в децидуальной ткани в первом триместре при физиологическом течении беременности. В-лимфоциты в децидуальной ткани отсутствуют, поэтому основная роль в защите эмбриона от инфекции принадлежит макрофагам, которые в течение всей беременности тесно связаны с вневорсинчатым трофобластом. Активность этих макрофагов и естественных киллеров ограничена. В активном состоянии находятся Т-супрессоры. Таким образом и обеспечивается иммуносупрессия в эндометрии.

При иммуногистохимическом исследовании децидуальной ткани А.В. Мещеряковой и соавт. было обнаружено, что соотношение популяций клеток CD56/CD68 при физиологической беременности составило в среднем 3/1, количество больших гранулярных лимфоцитов - 23,4 ± 8,75 в поле зрения, макрофагов - 8,2 ± 4,57 в поле зрения. Функционирование и взаимодействие этих клеток приводит к формированию Тh2-физиологического локального иммунного цитокинового ответа. Цитокины представляют собой регуляторные протеины, оказывающие воздействие на клетки иммунной системы, модуляцию воспаления. Секретируемые Т-хелперами 2 типа интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) участвуют в гуморальной регуляции, ангиогенезе и гемопоэзе, а также угнетают продукцию провоспалительных цитокинов. Только при Тh2-клеточном ответе возможна нормальная дифференцировка трофобласта и его полноценная инвазия.

При наличии хронического воспаления в эндометрии, персистенции микроорганизмов в децидуальной ткани значительно изменяется клеточный «пейзаж». В эндометрии резко увеличивается число макрофагов и Т-хелперов, появляются В-лимфоциты. При неразвивающейся беременности и росте хламидий в децидуальной ткани количество больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) уменьшается в 3 раза, а уровень макрофагов (CD68+) возрастает в 2 раза по сравнению с нормой. Таким образом, основной популяцией иммунокомпетентных клеток становятся макрофаги.

Локальный цитокиновый иммунный ответ при наличии инфекции формируется по патологическому Th1-типу, когда высвобождаются провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферон-γ (ИФ-γ). Кроме того, в периферической крови увеличивается концентрация децидуальных естественных киллеров CD56+16+. Они представляют собой естественные киллеры CD56+, активированные кратковременным воздействием провоспалительных цитокинов. После такой активации естественные киллеры становятся лимфокин-активированными киллерами (ЛАК). Лимфокин-активированные киллеры экспрессируют маркер CD16+ и содержат гранулы цитокинов группы Th1. Лимфокин-активированные киллеры, ФНО-α, ИФ-γ оказывают цитопатическое действие на трофобласт, препятствуя его полноценной инвазии.

Установлено опосредованное повреждающее действие цитокинов на беременность через сосудистые реакции. Провоспалительные цитокины непосредственно активируют протромбиназу, повышают экспрессию молекул адгезии и тем самым запускают коагуляционный каскад. В микроциркуляторном русле развиваются тромбозы, ведущие к отслойке хориона и гибели плодного яйца. Происходит выкидыш по механизму «сосудистого отторжения».

Исследуя плаценты больных с уровнем провоспалительных цитокинов, в 5-10 раз превосходящим значения в контроле, Н. К. Тетрашвили и Г. Т. Сухих гистологически верифицировали выраженные сосудистые и дистрофические изменения в плаценте при слабом развитии компенсаторно-приспособительных механизмов.

Повышенное распространение в эндометрии В-лимфоцитов (CD 19+CD5+), несущих дополнительный маркер CD5+, также может быть причиной остановки развития плодного яйца. Эти лимфоциты продуцируют аутоантитела, ряд которых оказывает цитолитическое действие на клетки децидуальной оболочки, приводя к воспалению и некрозу, поражению рецепторного аппарата эндометрия и формированию недостаточности лютеиновой фазы при нормальном уровне прогестерона.

Важную роль в процессе иммунологической адаптации плода к материнскому организму на ранних этапах развития играют лейкоцитарные антигены (HLA, human leucocyte antigens) главного комплекса гистосовместимости (МНС, major histocompatibility complex), ответственные за иммунологический гомеостаз. Кодируемые этими генами молекулы относятся к трем классам (I, II, III). В настоящее время описаны классические антигены МНС I класса (А, В, С), обнаруживаемые на всех клетках, содержащих ядро, тромбоцитах, и являющиеся единственными антигенами HLA, экспрессируемыми на неактивированных Т-лимфоцитах; неклассические антигены (Е, F, G), а также антигены II класса (DR, OP, DQ), индуцирующие клеточный иммунитет. Особый интерес представляет продукт гена HLA-G. Последний экспрессируется на ткани внеэмбрионального трофобласта, который внедряется в децидуальную ткань во время имплантации, а также на поверхности эндотелиоцитов сосудов плаценты и хориона в I триместре беременности. Предположительно, роль HLA-G состоит в блокировке естественных киллеров матери, тем самым защищая плод от атаки ее иммунной системы.
При инфицировании клеток трофобласта вирусом простого герпеса блокируется внутриклеточный транспорт HLA-G и его экспрессия. Возможно, это и есть механизм привычного невынашивания беременности при носительстве вируса простого герпеса.

Для полноценной инвазии трофобласта значение имеет состояние не только клеточной популяции в децидуальной ткани, но и внеклеточного матрикса (ВКМ), окружающего клетки. При беременности в эндометрии происходит определенное распределение компонентов внеклеточного матрикса: ламининов, тенасцина, коллагенов различного типа. Значительная роль в тканевом взаимодействии принадлежит антиадгезивному белку тенасцину, который максимально экспрессируется в строме эндометрия в период «имплантационного окна».

Изучая иммуногистохимическим методом соскобы эндометрия, полученные от больных с привычным невынашиванием беременности, А.В. Кузнецов и соавт. обнаружили определенные закономерности распространения компонентов внеклеточного матрикса в зависимости от признаков хронического эндометрита и хламидийной инфекции. При отсутствии воспаления и инфекции антиадгезивный белок распределяется в строме эндометрия в виде густой сети. В биоптатах пациенток с хроническим эндометритом тенасцин располагается неравномерно в виде отдельных очагов, вокруг желез и сосудов наблюдаются скопления коллагена I и IIIтипов с образованием «муфт» вокруг мелких сосудов как признак склероза. Подобные изменения свидетельствуют о нарушенной дифференцировке эндометрия и являются, по-видимому, непосредственной причиной неполноценной имплантации и привычного невынашивания беременности на ранних сроках.

Персистируя в организме, вирусно-бактериальная инфекция приводит к изменению антигенной структуры поверхностных мембран клеток хозяина. При этом появляются аутоантитела, разрушающие собственные клетки, что является защитной реакцией для поддержания гомеостаза. Примером аутоиммунных нарушений в генезе невынашивания беременности служит антифосфолипидный синдром (АФС). Антифосфолипидный синдром представляет собой симптомокомплекс, характеризующийся повышенным уровнем антифосфолипидных антител (АФЛ AT) и ассоциированными с ними артериальными и/или венозными тромбозами, тромбоци-топенией, различными формами акушерской патологии (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода и др.), а также рядом неврологических, кожных, сердечно-сосудистых, гематологических нарушений.

Антифосфолипидные антитела, из которых основными являются волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину, представляют собой аутоантитела, образованные в результате взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Патологический уровень антител к фосфолипидам определяется у 24% беременных с микоплазменной и ассоциированной инфекцией, у 18% из них выявляется антифосфолипидный синдром. У больных с генитальным герпесом антифосфолипидный синдром наблюдается в 47,4% случаев, причем он чаще развивается на фоне длительной (более 3-х лет) инфекции. Образованию аутоантител способствуют цитокины, в избытке синтезируемые в очаге воспаления, из которых некоторые (ИЛ-10) усиленно стимулируют В-лимфоциты с выработкой последними аллоиммунных антифосфолипидных антител. При наличии антифосфолипидного синдрома без лечения гибель эмбриона наступает в 83-95% беременностей. При этом до 74,6% случаев прерывания гестационного процесса происходит в I триместре.

Основным повреждающим фактором для плода является гипоксия, обусловленная нарушением маточно-плацентарного кровотока вследствие сужения спиральных артерий, утолщения их интимы, развития фибриноидных некрозов и тромбозов сосудов плаценты, что нарушает процесс инвазии трофобласта. Кроме того, могут возникать обширные инфаркты, что связывают с антифосфолипидзависимым снижением экспрессии аннексина V на поверхности плацентарных ворсин.

После 22 недель беременности в основе прерывания лежит, как правило, повышение сократительной активности миометрия, нарушение целостности плодного пузыря, реже тромбофилические реакции.

Преждевременному отхождению вод способствует латентно протекающее инфицирование околоплодной жидкости. Микробному обсеменению околоплодных вод, а вместе с ними и плода при целом плодном пузыре предшествует колонизация родовых путей условно-патогенными микроорганизмами. При этом усилено образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) моноцитами и макрофагами амниона, хориона, децидуальной и плодной тканей. Накопление цитокинов Th1-типа в амниотической жидкости приводит к повышению синтеза простагландинов Е2 и F2a клетками амниального эпителия, что ведет к развитию родовой деятельности. Под действием цитокинов происходит деградация коллагена I типа и увеличивается риск преждевременного излития околоплодных вод.

Преждевременному разрыву плодных оболочек и развитию родовой деятельности способствует также накопление микробных фосфолипаз, особенно фосфолипазы А2. Этот фермент обусловливает выделение арахидоновой кислоты из плодных оболочек и запуск простагландинового каскада.

Тромбофилические реакции при персистенции инфекции, особенно вирусной, могут наблюдаться даже при отсутствии антифосфолипидных антител. Это связано с тем, что большинство вирусов тропны к эндотелию сосудов. Персистируя в эндотелиоцитах, вирус простого герпеса повреждает их естественную тромборезистентность, ингибируя антикоагулянтные свойства эндотелиальных клеток, индуцируя избыточную продукцию тромбина и повышая агрегацию тромбоцитов, снижая простациклинсинтетическую функцию эндотелия. Активация процессов коагуляции приводит к тромбозам в сосудах плаценты, что ведет к формированию плацентарной недостаточности, задержке внутриутробного развития плода или даже к его антенатальной гибели.

Таким образом, механизмы невынашивания беременности при персистенции инфекции разнообразны и зависят от вида инфекционного агента, его вирулентности, пути заражения, а также периода беременности, когда проявилось повреждающее действие инфекции.

Можно выделить следующие основные патогенетические варианты прерывания беременности:

  1. отторжение трофобласта или плаценты вследствие нарушения маточно-плацентарного кровообращения;
  2. реакции иммунологического отторжения;
  3. повышенный синтез простагландинов и активация сократительной деятельности миометрия.

Понимая патогенез невынашивания беременности, можно более успешно осуществлять восстановление репродукции. Лечение невынашивания беременности при этиологической роли инфекции должно быть комплексным (этиопатогенетическим), включать реабилитационные мероприятия и обязательное планирование последующей беременности.

Захаренкова Т. Н. Гомельский государственный медицинский университет.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, сентябрь 2004.